肝纤维化是慢性肝病发展到肝硬化必经之阶段,是慢性病毒性肝炎及肥胖相关的脂肪肝病导致死亡的主要原因。迄今为止,对于肝纤维化仍缺少理想的治疗方法和治疗药物,究其原因,人们对于肝纤维化发生发展机理的认识不足,治疗肝纤维化缺少合适的切入点。针对这一难题,南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室徐强课题组针对肝纤维化的关键细胞肝星状细胞,发现了调控其活化和稳态的关键节点之一CUGBP1-IFN-γ
mRNA相互作用,并借助天然小分子化合物梣酮,调控这个关键节点,从而实现通过激活内源性抗肝纤维化信号治疗肝纤维化的目的。题为CUG-binding
protein 1 regulates HSC activation and liver
fibrogenesis的重要成果最近在线发表在自然子刊Nature communications (DOI:
10.1038/NCOMMS13498)上。论文第一作者为吴兴新和吴旭东,通讯作者为徐强教授,吴旭东和吴雪丰为共通讯作者。

怎么样治疗肝纤维化
肝纤维化的治疗方法,肝纤维化怎么办,肝纤维化用药肝纤维化的治疗方法,肝纤维化怎么办,肝纤维化用药肝纤维化一般治疗一、西医治疗由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生,因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应,抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展。一般认为,抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者,则难以产生疗效,因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用,因此必须予以早期治疗。如早期进行有效的治疗,可使肝纤维化完全逆转。肝纤维
肝纤维化一般治疗

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一、西医治疗

Fig. 1 HSC活化与稳态

由于肝纤维化的并发症只有在疾病的终末期才会发生,因此治疗的目标是减弱而不是消除肝脏对慢性损害的反应,抗纤维化治疗可以部分逆转或者减慢肝纤维化的进展。

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一般认为,抗肝纤维化药物仅对肝纤维化3期以下者,则难以产生疗效,因抗肝纤维化药物对老化的胶原纤维无作用,因此必须予以早期治疗。如早期进行有效的治疗,可使肝纤维化完全逆转。

Fig. 2 HSC活化和稳态的关键节点及其小分子调控

肝纤维化治疗需持续多长时间尚不明确。由于肝纤维化是一个慢性过程,治疗或许需持续几年的时间,这一过程可以是间断性的。目前研究表明肝纤维化经治疗5年内可以产生明显的肝纤维化逆转。

HSC的活化是肝纤维化的中心环节,TGF-β信号是其活化的主要通路。现有抗肝纤维化疗法多以拮抗HSC为靶标,包括抑制其增殖、促进其凋亡以及阻断TGF-β信号等,但鲜有以其转归为调控目标的纤维化治疗。目前已知,多种信号参与调控HSC的活化,其中TGF-β是典型的促纤维化因子,直接诱导肝星状细胞活化、转化及分泌胶原,而IFN-γ信号则可通过直接抑制肝星状细胞的活化来发挥抗肝纤维化的作用。一般来说,TGF-β信号和IFN-γ信号的平衡有利于HSC维持稳态,使其进行可控性的适度活化。当发生肝纤维化时,促纤维化信号与抗纤维化信号处于失衡状态,HSC中促纤维化的TGF-β信号占主导,而抗纤维化的IFN-γ信号则很难检测到。

理想的抗肝纤维化治疗应具有以下特点:针对肝星状细胞(hepatic stellate
cell,HSC),并有高度的特异性;对肝实质细胞及其他非实质细胞的毒性小;应能有效逆转进展性肝纤维化,而不是仅仅阻止新的胶原的沉积。

徐强课题组在研究中发现小分子化合物梣酮可以抑制HSC的活化,特别令人感兴趣的是,梣酮可诱导TGF-β活化的HSC表达内源性IFN-γ。进一步发现梣酮可以降低RNA结合蛋白CUGBP1的表达。借助这一发现他们提出肝HSC活化的新假说:正常肝脏的HSC低表达CUGBP1,其IFN-γ信号不受抑制;
HSC在活化启动阶段时,IFN-γ信号尚可控制细胞活化,使其恢复稳态;慢性肝病时HSC高表达CUGBP1,后者能抑制IFN-γ信号,进而使得TGF-β信号难以控制,导致HSC的持久活化,促进肝纤维化。这个新假说通过以下实验得到了证实:1、证明CUGBP1
表达与肝纤维化患者的纤维化阶段成正比。动物肝纤维化模型中证实,这种CUGBP1选择性地高表达于HSC中,而不在肝巨噬细胞、肝实质细胞和NK细胞等其他细胞中;2、TGF-β通过p38
MAPK途径促进HSC中 CUGBP1的表达
;3、CUGBP1通过抑制IFN-γ表达及其信号转导促进 HSC
活化,其抑制IFN-γ系直接结合于IFN-γ
mRNA的GRE序列从而使其降解;4、梣酮通过下调HSC中CUGBP1表达并提高HSC中IFN-γ表达改善肝纤维化;5、在细胞和动物模型中敲低或过表达CUGBP1可选择性地调节HSC中IFN-γ的水平,从而影响HSC的活化或恢复稳态。

1.肝纤维化的治疗策略

这项研究的主要创新点在于,发现了肝星状细胞中存在TGF-β-CUGBP1/IFN-γ-Smad7/TGF-β-α-SMA信号转导新环路,而CUGBP1及其与IFN-γ
mRNA相互作用是联系HSC中TGF-β和IFN-γ这两条功能相反的信号通路、构成上述新环路的关键节点,并借助小分子化合物梣酮,实现了从新的切入点调控肝星状细胞活化和稳态,为肝纤维化的治疗提供了新策略。

治疗原发病、去除病因:

全文链接如下:

这是目前最有效的治疗肝纤维化的方法。有众多文献报道了去除病因后,各种原因肝病所致的肝纤维化得以逆转。在酒精性肝病患者,戒酒后肝纤维化可以获得显著改善。在伴有HBV或HCV感染的肝纤维化患者,经抗病毒治疗有效时,也可以观察到肝纤维化的显著改善。其他去除病因的措施包括去除血色病患者体内铁沉积,去除wilson’s病患者体内的铜沉积,杀灭血吸虫,停用导致肝脏损伤的药物等。

(生命科学学院 科学技术处)

减弱炎症与免疫反应:

在用IFN-a治疗HCV的过程中,观察到即使患者对病毒抑制没有反应,也可以有中等强度的抗纤维化效应,提示IFN-a的抗炎作用可能具有一定的抗纤维化作用。类固醇激素在治疗某些类型的肝病患者中已经应用了几个世纪,尤其是在自身免疫性肝病的治疗上。新的调节炎症反应的药物,包括TNF-a拮抗剂、环氧化酶抑制剂尚需要大规模的临床试验来证明其有效性。

抑制肝星状细胞的活化:

由于HSC在肝纤维化发生中的中心地位,减少静止HSC向活化肝星状细胞的转变是一个颇具吸引力的方向。一个可能的途径是减少氧应激,因氧应激可以激活HSC,尤其是在酒精性肝病、HCV感染和铁沉积病。抗氧化剂可以减少HCV感染患者HSC的活化,在实验性铁沉积中可以阻断肝纤维化的发生。抗氧化剂包括维生素E、水飞蓟宾、硫腺苷甲硫氨酸等。水飞蓟宾具有细胞保护和抑制Kupffer细胞活性、减少肝脏损伤的作用。硫腺苷甲硫氨酸是谷氨酰胺合成的底物,具有肝脏保护作用和抗氧化特性,可以缓解酒精、胆管阻塞及CCl4所致的肝硬化。

其他抑制HSC活化的药物有:IFN-r在HSC培养及肝纤维化动物模型中均可以下调HSC的激活;瘦素在活化的HSC表面具有表达,它可影响脂质代谢及创伤愈合,并很早就已注意到缺乏Leptin的动物较少发生肝脏损伤和纤维化,因此深入了解Leptin在HSC中的作用可能产生新的治疗肝纤维化的策略。

中和细胞反应:

活化的HSC特征包括脂质丢失、获得收缩性、大量增殖及产生胶原等。这些特征主要是由细胞因子引起的,如血小板衍生生长因子和内皮素。这些因子的拮抗剂、受体或细胞内信号分子都是药物作用的靶点。某些促增殖因子,如成纤维细胞生长因子,PDGF和血管内皮生长因子等都属于酪氨酸蛋白激酶受体家族。

抑制细胞因子介导的基质合成是治疗肝纤维化的主要措施。TGF-β1是最主要的促纤维化因子,TGF-β1拮抗剂,包括单克隆抗体和蛋白酶抑制剂正在进行广泛的临床前实验。抑制TGF-β1的作用,不仅可以抑制基质合成,还可以加速基质的降解,其疗效已在亚硝胺及胆管阻塞所造成的肝纤维化模型中得到证实。不管是蛋白酶抑制剂还是血管紧张素转化酶抑制药,都具有减少TGF-β1活性的作用。另一个方法是应用可溶性的6-磷酸甘露糖竞争性与膜表面M6P受体结合,以阻断或减少TGF-β1与M6P受体的结合。因为TGF-β1可以结合并活化HSC膜表面的M6P受体,从而发挥促HSC作用。但由于TGF在抗肿瘤、调节免疫及抑制炎症反应等方面的作用,长期应用TGF拮抗药时其安全性受到密切关注。

在动物模型中,利用肝脏生长因子(hepatic growth
factor,HGF)作为肝脏保护药物治疗肝纤维化得到了令人鼓舞的结果。HGF可以促进肝细胞有丝分裂,调节肝星状细胞的增殖、胶原合成及TGF表达。直接应用HGF或其基因治疗在不同的动物模型中均可以阻止肝纤维化的进展,但其作用机制和细胞位点尚不清楚。

其他方法包括通过抑制胶原合成酶类如脯氨酸羟化酶,或者抑制胶原mRNA的翻译等直接抑制胶原的合成。

诱导肝星状细胞凋亡

通过诱导肝星状细胞凋亡来促进肝纤维化的恢复是治疗的另一个重要策略。在实验性肝纤维化模型中,肝星状细胞的凋亡可使肝纤维化逆转。相反,对凋亡的抵抗可以延长活化的肝星状细胞的生存,对肝纤维化的进展起重要作用。胶黏毒素(Gliotoxin)可以刺激活化肝星状细胞的凋亡,从而减轻肝纤维化。已经证实组织金属蛋白酶抑制药与凋亡的抵抗之间存在明显的相关性。因此抑制TIMP的活性具有双重作用,既可以促进基质的降解,又可以诱导肝星状细胞的凋亡。

增加基质的降解:

治疗肝纤维化不仅要减少细胞外基质的沉积,还要使已沉积的基质降解,这有助于肝功能的恢复。TGF-β1拮抗药通过抑制TIMP的活性,增加间质胶原酶的活性而促进基质的降解。尿激酶纤溶酶原激活物作为基质降解链式反应的启动子,可以促进肝纤维化的恢复、肝细胞的再生和肝功能的复常。尽管此方法由于目前基因治疗的限制,尚不能进行临床应用,但其指明了肝纤维化治疗的方向。

2.肝纤维化的治疗

应采用综合治疗,如一般治疗、病因治疗和抗纤维化治疗等。

一般治疗:

肝纤维化患者往往症状、体征不明显,多数人只有劳累后的疲乏无力、食欲减退、进食后腹胀,有时有肝区隐痛。因此,应注意劳逸结合,适当减少活动,注意合理营养,戒酒,避免使用或尽可能少用一切对肝脏有害的药物。

心理治疗:

肝纤维化患者大部分均存在不同程度的心理障碍,包括忧虑病情、悲观厌世、恐惧,以为自己患有不治之症等,这些消极的心理,对肝纤维化的预后将产生不良影响。因此,必须给予相应的心理治疗,提高患者对肝纤维化的认识,告知患者肝纤维化是可以恢复的,使患者建立起战胜疾病的信心,对于改善疾病的预后有很大帮助。

饮食治疗:

肝纤维化患者的饮食应遵循以下原则:

一般每天应保证摄入100~120g蛋白质,应以优质的动植物蛋白为主。植物蛋白中以豆制品、香菇为好,动物蛋白则以鸡蛋、鱼类为好。

在肝纤维化的基础上,摄入脂肪过多易引起脂肪肝,以每天给予50g脂肪为宜。但对脂肪的限制不宜过度,以免影响脂溶性维生素的吸收。

肝纤维化患者每天应供给300~400g糖,并可加用蜂蜜、果汁、藕粉、山药、芋头等。

肝纤维化患者应多进食含维生素B1的食品,如麸皮、粗粮、瘦肉等。坚持长期服用维生素C、E,它们可以增加肝脏的解毒能力,抑制肝细胞膜的脂质过氧化。

病因治疗

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